強迫癥學(xué)術(shù)論文

　　分類號 B845; B846

　　強迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)是一種臨床上常見，且最難以治愈的精神障礙之一。OCD病人以強迫性觀念(obsessions)和強迫性行為(compulsions)為主要癥狀。“強迫性觀念”是指患者思維中反復(fù)出現(xiàn)不能控制的觀念、沖動和表象的侵入 (intrusions)。由于它們往往是非自愿和無意義的，常伴隨著急切感、災(zāi)難感、不愉快感和焦慮感，因而導(dǎo)致多數(shù)人還會出現(xiàn)反復(fù)的、耗時的和儀式化的行為，稱為“強迫性行為”。對OCD的發(fā)病機制，雖然從病理心理學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等多個角度曾提出過一些理論或假設(shè)，但有關(guān)OCD病人可能存在的腦功能障礙還缺少系統(tǒng)全面的認識。近期，有關(guān)OCD的現(xiàn)象學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)功能成像的研究資料迅速增長。所積累的大量結(jié)果初步提示，OCD病人調(diào)節(jié)錯誤識別加工和負責(zé)情緒與獎賞系統(tǒng)管理的腦功能網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了機能紊亂，主要包括眶額皮層(orbito-frontal cortex, OFC)、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)和背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPC)在內(nèi)的前額葉腦區(qū)，以及腹側(cè)紋狀體(ventral striatum)、丘腦(thalamus)等皮層下腦結(jié)構(gòu)。這些新的進展為進一步闡明OCD病人的腦功能障礙提供了可能。

　　1 現(xiàn)象學(xué)解釋

　　Schwartz認為，OCD強迫性觀念加工的關(guān)鍵是“某物是錯的”主觀印象，或者說是在某種特定行為情境中對錯誤或誤差的持久認知[1,2]。當(dāng)行為反應(yīng)為了減輕由情境所帶來的緊張或焦慮時，強迫性行為就發(fā)生了。假如獲得了這種行為，緊張或焦慮的緩解就可能被體驗成某種形式的獎賞，但這只是暫時的。行為并不能導(dǎo)致預(yù)期的獎賞，相反產(chǎn)生了明顯的焦慮感，隨之出現(xiàn)的是在獎賞預(yù)期內(nèi)部動機狀態(tài)基礎(chǔ)上以循環(huán)方式不斷產(chǎn)生的行為。這種有關(guān)OCD癥狀的現(xiàn)象學(xué)解釋明顯不同于已有的病理心理學(xué)假設(shè)，它將OCD的病原學(xué)重點指向如下方面可能出現(xiàn)的紊亂：第一，錯誤的識別;第二、情緒與動機功能及其所表現(xiàn)出的對行為反應(yīng)的啟動與維持作用，以及獲得獎賞的傾向[3]。本文將綜合神經(jīng)解剖、神經(jīng)生理，以及近期對OCD病人的神經(jīng)心理和神經(jīng)功能成像等研究的相關(guān)資料，闡述OCD病人相關(guān)腦結(jié)構(gòu)的功能障礙及其與這種現(xiàn)象學(xué)特點之間的關(guān)系。

　　2 大腦前額葉腦區(qū)

　　2.1 眶額皮層(OFC)

　　OFC包括額葉的喙部(Brodmann10和47區(qū))和腹內(nèi)側(cè)部(Brodmann11~14區(qū))，主要接受來自顳葉聯(lián)絡(luò)區(qū)皮層的多模態(tài)信息，以及杏仁核、下丘腦和基底神經(jīng)節(jié)邊緣部的信息輸入，因此可能是情緒信息加工的最高級整合中心[4]。研究資料顯示，OFC參與了基于獎賞評估進行決策制定的情緒加工過程。如OFC損傷的病人盡管不缺乏做出適當(dāng)決策的知識，但因為不能預(yù)測下一個行為可能帶來的負性情緒結(jié)果，導(dǎo)致決策制定發(fā)生了困難[4];OFC損傷的靈長動物無論在什么樣的情境中均不能完成與獎賞相關(guān)的任務(wù)，同時也喪失了對環(huán)境刺激應(yīng)有的情緒反應(yīng)[5];猴子的細胞單位記錄表明，OFC的神經(jīng)元能夠很快編碼獎賞相關(guān)物的出現(xiàn)與獎賞撤銷[6];OFC還存在面部表情選擇神經(jīng)元，表明其可能參與了社會性情緒決策[4]。神經(jīng)功能成像的研究 [7-9]表明，OCD病人的OFC在雙側(cè)、左側(cè)或右側(cè)存在功能性活動增強。研究者推測，OFC的過度激活可能會帶來對未來行為預(yù)期結(jié)果的評價增高，從而形成無法控制的思想和行為，導(dǎo)致不適當(dāng)“錯誤覺察”認知信號的產(chǎn)生。如果這些信號被整合到行為的選擇和執(zhí)行之中，就會不斷地去糾正這些信號和“某物是錯的”認知。

　　研究資料還顯示，OCD病人在OFC過度激活的同時還表現(xiàn)出對認知加工、行為反應(yīng)或運動反應(yīng)抑制能力的明顯缺損。如在檢查認知抑制的Stroop任務(wù)的干涉條件下OCD病人的錯誤更多，且癥狀越嚴重其反應(yīng)時越短;在檢查行為抑制能力的GO/NO-GO任務(wù)中也發(fā)生了更多的錯誤[10]。ERP的研究[11]表明，NO-GO條件的反應(yīng)抑制時外側(cè)OFC有明顯的N2和P3波反應(yīng)。fMRI的研究[12]也顯示，OCD病人在GO/NO-GO任務(wù)中OFC激活增強。在功能上，OFC的內(nèi)側(cè)區(qū)主要負責(zé)動機評價(尤其是獎賞與動機激勵)和刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)，與支配和調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的邊緣系統(tǒng)和間腦結(jié)構(gòu)(如島葉皮層，杏仁核和下丘腦)有直接聯(lián)系[13]。外側(cè)區(qū)參與行為抑制、反應(yīng)抑制、反應(yīng)選擇[11]和情緒意義的重新評價(或認知調(diào)節(jié))，主要與新皮質(zhì)，尤其是DLPC聯(lián)系。內(nèi)側(cè)和外側(cè)OFC都與包括紋狀體在內(nèi)的基底神經(jīng)節(jié)相聯(lián)系[14]。內(nèi)側(cè)與中腦腹側(cè)背蓋和伏隔核相連，參與控制基本誘因的動機環(huán)路[15];外側(cè)與尾狀核相連，參與協(xié)調(diào)運動。這兩條OFC-紋狀體通路都投射到丘腦，再返回額葉和皮層運動系統(tǒng)，形成調(diào)節(jié)動機和行動的反饋回路。可見，OFC的抑制功能是以復(fù)雜的動機、情緒、認知和運動行為調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)的。OFC的功能異常不僅會損害病人對刺激動機意義和行為結(jié)果情緒意義的評價能力，導(dǎo)致他們無法學(xué)會對有價值的和討厭的刺激做出適當(dāng)反應(yīng);同時，由于認知抑制和反應(yīng)抑制能力的缺陷還使病人無法在需要適應(yīng)環(huán)境時做出快速改變，因而傾向于出現(xiàn)強迫性的重復(fù)觀念與行為。

　　2.2 前扣帶回皮層(ACC)

　　神經(jīng)功能成像的研究[16,17]表明，OCD病人在OFC活動增強的同時常常伴有雙側(cè)ACC激活增加。ACC位于大腦額葉的內(nèi)側(cè)，包括Brodmann 24, 25和32區(qū)。研究資料[18]顯示，ACC可以對正在進行的目標定向行為實施在線監(jiān)控，在出現(xiàn)反應(yīng)沖突或錯誤時提供信號，以便能及時調(diào)整與分配注意資源，因此，可能是一個行為規(guī)劃與執(zhí)行的高級調(diào)控結(jié)構(gòu)。近期的研究[19]還表明，ACC在認知和情緒信息管理中起著關(guān)鍵作用。ACC包括兩個區(qū)域：背側(cè)區(qū)，也稱認知區(qū);腹側(cè)區(qū)，也稱情感區(qū)。認知區(qū)是注意網(wǎng)絡(luò)的一部分，與DLPC、運動前區(qū)和頂葉皮層相連。情感區(qū)與杏仁核、下丘腦、前部島葉、海馬和OFC相連，并且有投射至內(nèi)臟運動和內(nèi)分泌系統(tǒng)。人類電生理研究發(fā)現(xiàn)，ACC存在錯誤相關(guān)性負波(ERN)。fMRI的研究[20]表明，ERN實際上產(chǎn)生于ACC的情感區(qū)，提示ACC的ERN具有行為結(jié)果的情緒評價意義。而且，Gehring等發(fā)現(xiàn)了ERN在OCD病人有明顯增強，且振幅與癥狀的嚴重性相關(guān)[21]。這種關(guān)聯(lián)得到了其后許多研究的驗證。可見，ACC的機能障礙可以解釋OCD癥狀的一些現(xiàn)象學(xué)特性。首先，OCD病人錯誤辨別和沖突監(jiān)控加工可能出現(xiàn)了偏差，這代表了OCD持續(xù)的癥狀表現(xiàn)。其次，行為的情緒性結(jié)果處理受到了損害。最后，相當(dāng)多OCD病人常伴有焦慮發(fā)生，因此ACC的過多活動也可能與OCD病人的情緒性癥狀如非特異性焦慮有關(guān)。

　　2.3 背外側(cè)前額皮層(DLPC)

　　DLPC包括Brodmann 9區(qū)和46區(qū)，是許多皮層和皮層下結(jié)構(gòu)信息聚集的中心，是人類高級認知功能的加工中樞。損傷這一區(qū)域的人類被試出現(xiàn)了信息暫存加工能力和目標定向行為的作業(yè)缺陷。靈長類動物的腦損傷與人類的腦功能成像研究[22]表明，DLPC在工作記憶任務(wù)中起重要作用。具體而言，DLPC不僅參與了與特定事件相關(guān)信息的分析、序列加工、在線維持以及計劃的自我闡述，而且調(diào)節(jié)注意的集中，整合與決策制定相關(guān)的信息，并在適應(yīng)環(huán)境的改變和控制行為反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。腦功能成像的研究資料[23,24]表明，OCD病人DLPC功能活動有明顯下降。研究者推測，這會損害他們對行為結(jié)果的認知整合能力，進而導(dǎo)致停止強迫性行為的困難。

　　3 皮層下腦結(jié)構(gòu)

　　3.1 紋狀體(striatum)

　　神經(jīng)功能成像研究[16, 25]表明，OCD病人存在雙側(cè)或右側(cè)尾狀核頭部的功能增強。尾狀核的功能障礙對OCD病理生理的影響可能是多方面的。首先，損害了選擇和產(chǎn)生新活動模式(程序)的能力，使病人無法對重要信息作出靈活的反應(yīng)[2]。其次，紋狀體特有的與程序性學(xué)習(xí)過程相關(guān)的“準備就緒”和“釋放”功能遭到了破壞，使有關(guān)程序結(jié)束的信息不能在紋狀體水平進行整合，導(dǎo)致一些常規(guī)程序在環(huán)路中活動，進而出現(xiàn)習(xí)慣化或儀式化的行為[23]。

　　紋狀體由紋狀質(zhì)(striosomes)和基質(zhì)(matrisomes)兩種信息加工模塊組成。紋狀質(zhì)接受來自邊緣結(jié)構(gòu)如杏仁核、OFC和ACC的信息，又發(fā)出投射到中腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元，紋狀質(zhì)對皮層―紋狀體回路內(nèi)加工的皮層信息進行情緒調(diào)制[3]?；|(zhì)接受來自與行為預(yù)期和計劃有關(guān)的前運動區(qū)和前額皮層的信息[26]。紋狀體內(nèi)的膽堿能中間神經(jīng)元――緊張性活動神經(jīng)元(tonically active neurons, TANS)聚合來自紋狀質(zhì)和基質(zhì)的信息流，實現(xiàn)對多方面信息的整合加工[2]?？梢姡琌CD病人紋狀體功能受損會導(dǎo)致對皮層信息的情緒調(diào)制和行為預(yù)期結(jié)果表征能力的缺失，進而障礙選擇和產(chǎn)生新活動模式的能力。

　　紋狀體邊緣部(腹側(cè)紋狀體)受多巴胺能傳入系統(tǒng)控制，可能參與了獎賞驅(qū)動的學(xué)習(xí)過程[27]。中腦的多巴胺神經(jīng)元在獎賞驅(qū)動的學(xué)習(xí)過程中有活動改變，紋狀體神經(jīng)元的變化對預(yù)期獎賞特性的改變敏感。如果這類預(yù)期獎賞信息與行為反應(yīng)不同階段的神經(jīng)元活動結(jié)合起來，就會導(dǎo)致獎賞的兌現(xiàn)，包括準備、啟動和執(zhí)行[3]。另外，背側(cè)紋狀體似乎參與了無需意識努力的日常行為的程序性學(xué)習(xí)[28]。這里神經(jīng)元的活動經(jīng)歷了類似于習(xí)慣化學(xué)習(xí)過程的動態(tài)重新組織。而且，在訓(xùn)練過程中這些神經(jīng)元往往對與一個程序的開始和結(jié)束相關(guān)聯(lián)的事件作出反應(yīng)。功能成像研究[29]表明，在隱性程序性學(xué)習(xí)中OCD病人雙側(cè)紋狀體缺乏明顯活動，表明他們的內(nèi)隱信息加工處于“休眠狀態(tài)”。因此，OCD病人紋狀體功能障礙可能會導(dǎo)致學(xué)習(xí)過程中獎賞驅(qū)動和兌現(xiàn)機制異常，同時程序性學(xué)習(xí)中的內(nèi)隱性信息處理缺失，最終不僅使他們持續(xù)重復(fù)出現(xiàn)那些儀式化行為，而且也無法學(xué)會新的適應(yīng)性活動模式。

　　3.2 丘腦(thalamus)

　　神經(jīng)功能成像的研究[7,9,30]顯示，OCD病人有雙側(cè)或右側(cè)丘腦的功能活動增強。丘腦接受大量的皮層輸入信息，也是大多數(shù)皮層下結(jié)構(gòu)信息傳遞的中轉(zhuǎn)站。丘腦前核(AN)與下丘腦乳頭體(MB)相連，并將投射發(fā)送到ACC，參與了情緒表達[31]。丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VA)借助于與DLPC的聯(lián)系參與注意和工作記憶的認知功能[32]。丘腦背內(nèi)側(cè)核(MD)與OFC和DLPC之間存在解剖連接，可能在溝通情緒信息與高級的認知執(zhí)行加工中起著樞紐作用[32]。因此，OCD病人的丘腦功能紊亂可能會障礙情緒與認知信息的傳輸及其在皮層下的整合加工。

　　3.3 多巴胺與5-羥色胺投射

　　中腦皮層邊緣多巴胺能系統(tǒng)起源于包括中腦腹側(cè)背蓋在內(nèi)的中腦腹側(cè)區(qū)，發(fā)送投射至伏隔核與其它腹側(cè)紋狀邊緣部和皮層腦區(qū)，特別是OFC、DLPC和ACC[33]。損傷、受體阻斷、自我刺激和毒品自我濫用的研究資料[34]均提示，這一系統(tǒng)參與了注意、情緒和動機加工，在目標定向行為的組織與調(diào)節(jié)，以及啟動與維持對環(huán)境中新異刺激作出反應(yīng)的動機激活中起決定作用。另外，多巴胺功能系統(tǒng)還參與了對意外獎賞出現(xiàn)或消失時“錯誤預(yù)報”的神經(jīng)活動改變[34]。因此，這一系統(tǒng)的過度激活可能會引起對事件預(yù)見性的過分計算，導(dǎo)致強迫觀念;也可能促成強迫性重復(fù)行為的產(chǎn)生，如強化某種行為方式以減少由闖入性思維困擾所造成的焦慮[3]。

　　5-羥色胺能神經(jīng)元位于腦干縫際核，向包括額葉和扣帶回在內(nèi)的前腦結(jié)構(gòu)以及杏仁核、尾狀核和殼核發(fā)出廣泛的投射，對運動行為有普遍的抑制作用[35]。在動物中增強5-羥色胺功能，會產(chǎn)生協(xié)調(diào)一致的行為變化;相反，減弱5-羥色胺功能會增加探究與運動，以及攻擊與性行為[36]。5-羥色胺的功能下降可以易化強迫性和反復(fù)性行為，因為5-羥色胺重吸收抑制劑(serotonin reuptake inhibitors, SRIs)對OCD有明顯藥理療效[37]。研究資料[36]還顯示，5-羥色胺系統(tǒng)對投射至紋狀體和皮層的多巴胺能系統(tǒng)有緊張性抑制作用。因此，5-羥色胺能系統(tǒng)與多巴胺能系統(tǒng)的相互作用可能是產(chǎn)生OCD的重要調(diào)節(jié)因素。

　　4 OCD癥狀誘發(fā)與治療的腦功能改變

　　來自癥狀誘發(fā)與治療的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，OCD病人可能確實存在額葉皮層-紋狀體系統(tǒng)的過度激活。Breiter等在誘發(fā)病人OC癥狀時采用fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)額葉皮層-紋狀體有激活增加[38];Adler等的激惹性fMRI研究也表明，OCD病人有OFC、ACC、尾狀核和杏仁核的雙側(cè)激活[39]。另外，Mataix-Cols等還發(fā)現(xiàn)不同誘發(fā)刺激產(chǎn)生了不同的額葉皮層激活模式[40]：呈現(xiàn)洗滌相關(guān)的圖片時，腹側(cè)前額葉、邊緣前額區(qū)(腹外側(cè)前額皮層，OFC和腹側(cè)ACC)和背側(cè)前額區(qū)(背外側(cè)前額區(qū)和背側(cè)ACC)顯著激活;對檢查相關(guān)的圖片做出反應(yīng)時背側(cè)前額區(qū)顯著激活;收集相關(guān)的圖片主要激活腹側(cè)前額葉和邊緣前額區(qū)。

　　一些研究采用神經(jīng)功能成像技術(shù)評價了OCD病人在服用SRIs和進行認知-行為治療(CBT)后的大腦活動改變。一項研究[41]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10周的藥物治療和CBT后OCD病人OFC和尾狀核葡萄糖代謝率都有降低，這些功能改變與治療效果密切相關(guān)。而且，治療前OFC和尾狀核的功能活動改變可以預(yù)測藥物或CBT的治療效果：治療前兩側(cè)OFC較低的功能活動是SRIs治療的很好預(yù)測指標[42];相反，左側(cè)增加的OFC活動有CBT治療的較好預(yù)后[43]。Hoehen-Saric等發(fā)現(xiàn)，具有共病抑郁的OCD病人，在治療前如有OFC和尾狀核高度激活，則對舍曲林(Sertraline)(一種SRIs)有明顯效果[44]。而且，對那些右后部扣帶回有較高功能活動的患者實施前部扣帶回切除有更好的手術(shù)療效[45]?？傊?，SRIs和CBT的臨床治療效果均與OFC和尾狀核的活動逐漸減弱相關(guān)，提示OCD的主要病因可能在于OFC-尾狀核系統(tǒng)的功能障礙。

　　5 總結(jié)與展望

　　目前，有必要建立可以解釋OCD癥狀與如上這些皮層―皮層下腦結(jié)構(gòu)功能障礙之間直接關(guān)聯(lián)的理論模型。20世紀末前后，相繼提出了一些有代表性的解釋模式。Modell等認為，OCD癥狀的原因在于對邊緣紋狀體―蒼白球輸入信息正常調(diào)節(jié)能力的下降，導(dǎo)致OFC和MD之間發(fā)展了異常的正反饋回路[46]，這可以解釋OCD對特定情境的過多重復(fù)認知，以及情緒和運動反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。Baxter等基于紋狀體―蒼白球之間存在功能相互拮抗的直接與間接通路，提出OCD的臨床表現(xiàn)或許是由于這些回路之間的活動不均衡，導(dǎo)致了調(diào)節(jié)直接通路的眶額皮層和扣帶回環(huán)路的過度活動，而起“開-關(guān)”作用的間接背外側(cè)前額回路的活動不足[19]?？纛~皮層回路的持久激活導(dǎo)致了無法控制的闖入性強迫觀念的出現(xiàn)，并產(chǎn)生了如洗滌和檢查等重復(fù)的習(xí)慣或常規(guī)行為?？蹘Щ氐倪^度活動或許與焦慮相關(guān)的非特異性關(guān)注有關(guān)。Schwartz則強調(diào)尾狀核頭部，尤其是TANs在學(xué)習(xí)過程中選擇和產(chǎn)生新活動模式的作用[2]。認為這一控制系統(tǒng)的任何紊亂都會通過皮層下-皮層環(huán)路影響皮層，如OFC和ACC的激活。如果這兩個結(jié)構(gòu)功能異常，就會出現(xiàn)錯誤識別系統(tǒng)的效率低下，導(dǎo)致對環(huán)境變化強化特性知覺能力的下降，出現(xiàn)對信息反應(yīng)的反復(fù)或無效，產(chǎn)生行為固著。相反，錯誤識別系統(tǒng)過度活動也會對特定的情境產(chǎn)生反復(fù)的和不適當(dāng)?shù)募せ?，?dǎo)致強迫觀念和強迫行為。這種過度激活的臨床表現(xiàn)或許就是“某物是錯的”的個人感覺，最終導(dǎo)致闖入性病態(tài)思維和強迫行為的反復(fù)發(fā)生?？偨Y(jié)近期大量研究資料后，Aouizerate等概括了可能導(dǎo)致OCD不同信息加工障礙的神經(jīng)機制[3](見圖1)，認為皮層―基底神經(jīng)節(jié)―丘腦之間的相互作用是OCD至關(guān)緊要的發(fā)病機理，它們各自源于OFC和ACC，投射到尾狀核，最后到達丘腦進行中轉(zhuǎn)。另外，OCD病人也存在DLPC的功能異常。