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長期吃恩替卡韋有什么副作用

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  恩替卡韋用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療,那么長期吃恩替卡韋有什么副作用呢?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的長期吃恩替卡韋有什么副作用的相關(guān)內(nèi)容,希望對你有用!

  長期吃恩替卡韋有的副作用

  另外,關(guān)于大家使用恩替卡韋分散片之后可能出現(xiàn)的副作用,其實(shí)主要為:在國外進(jìn)行的研究中,恩替卡韋分散片最常見的不良事件有:頭痛、疲勞、眩暈、惡心。在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,最常見的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗(yàn)中,本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。而且恩替卡韋分散片上市以來,可以讓很多朋友很容易接受?;颊邞?yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用恩替卡韋分散片。

  恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)

  吸收

  健康人群口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍。

  食物對口服吸收的影響

  進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)),Cmax降低44-46%,藥時(shí)曲線下面積(AUC)降低18-20%。因此,本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。

  分布

  藥代動(dòng)力學(xué)資料表明,其表觀分布容積超過全身液體量,這說明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。

  代謝和清除

  在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?;x物,但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

  在達(dá)到血漿峰濃度后,血藥濃度以雙指數(shù)方式下降,達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍,這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。

  本品主要以原形通過腎臟清除,清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471mL/min,且不依賴于給藥劑量,這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。

  特殊人群

  性別:本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。

  種族:本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。

  老年人:一項(xiàng)評價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究(口服本品1.0mg)顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%,這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。

  腎功能不全

  在不同程度腎功能不全患者(無慢性乙型肝炎病毒感染),包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析(CAPD)治療的患者中,單次給藥1.0mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時(shí)后,血液透析能清除約給藥劑量的13%,給藥7天后,CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。

  肝功能不全

  在中度和重度肝功能不全(Child-Pugh分級B或C)患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中,研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況,肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此,無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。

  肝移植后:

  目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個(gè)小型的研究中,在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治療HBV感染肝移植患者中,由于腎功能的改變,本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被評價(jià)。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制劑如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時(shí)使用本品都有可能影響腎功能,故必須仔細(xì)評價(jià)患者的腎功能。

  兒童用藥:尚無兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

  恩替卡韋的藥理毒理

  藥理作用

  微生物學(xué)

  作用機(jī)制

  本品為鳥嘌呤核苷類似物,對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動(dòng);(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至160μM。

  抗病毒活性

  在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中,恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷病毒(HIV)無臨床相關(guān)活性(EC50]10μM)。

  每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8個(gè)log10)。對5只北美土撥鼠的長期研究表明,每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當(dāng)于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平(病毒DNA水平[200拷貝/mL,PCR法)長達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長達(dá)3年的動(dòng)物中,未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關(guān)的變化。

  耐藥性

  體外研究

  在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtM204V/I),再加上rtT184,rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異,或者在以上兩種變異同時(shí)發(fā)生的基礎(chǔ)上,無論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異,都會(huì)造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多(]70倍)。

  臨床研究

  核苷類藥物初治患者:81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后,病毒載量達(dá)到[300拷貝/mL。HBeAg陽性(AI463022研究,n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究,n=211)的核苷類藥物初治患者在治療48周后,基因型分析結(jié)果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)的基因型變異。在AI463022研究中,有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBV DNA從最低點(diǎn)上升1個(gè)log10),但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。

  拉米夫定治療失效的患者:22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后,病毒載量達(dá)到[300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進(jìn)行基因型分析,結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中,有7%(13/189)的病人在48周內(nèi)出現(xiàn)rtI169,rtT184,rtS202和/或rtM250等位點(diǎn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中,有3名病人在48周之內(nèi)發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBV DNA從最低點(diǎn)上升≥1個(gè)log10),多數(shù)病人在48周之后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。

  交叉耐藥

  在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象,在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對拉米夫定耐藥(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異(HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異)的重組病毒也完全敏感。體外試驗(yàn)顯示,從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株,對阿德福韋敏感,但對拉米夫定依然保持耐藥性。

  毒理研究

  遺傳毒性

  在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)(使用傷寒桿菌,大腸桿菌,使用或不用代謝激活劑)、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中,恩替卡韋也呈陰性。

  生殖毒性

  在生殖毒性研究中,連續(xù)4周給予恩替卡韋,劑量最高達(dá)30mg/kg,在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí),沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中,當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí),發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

  在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的劑量達(dá)200和16mg/kg/天,即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍(對于大鼠)和212倍(對于家兔)時(shí),沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí),觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用(重吸收)、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中,對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí),觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。

  恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

  致癌性

  在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中,藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中,恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。

  在小鼠試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí),雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加;當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生,繼而出現(xiàn)肺部腫瘤,但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生,這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí),雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí),雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢,子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中,當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí),雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加,混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí),分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí),在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

  目前尚不清楚本品嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測本品對人體的致癌作用。


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