個案報道學(xué)術(shù)論文(2)
個案報道學(xué)術(shù)論文
個案報道學(xué)術(shù)論文篇二
舒血寧注射液ADR個案報道文獻(xiàn)計量分析
[摘要] 舒血寧注射液自1995年上市以來，在缺血性心腦血管疾病的治療中作出了重要貢獻(xiàn)。隨著近年在臨床上的廣泛使用，其藥品的安全性也逐漸受到人們的關(guān)注。該文通過檢索國內(nèi)公開發(fā)表的舒血寧注射液ADR個案報道，分別對文獻(xiàn)中的性別、年齡、過敏史、原發(fā)病、劑量、療程、溶媒、ADR發(fā)生時間等數(shù)據(jù)進(jìn)行計量分析，旨在研究舒血寧注射液ADR發(fā)生的規(guī)律和影響因素，為臨床合理用藥提供參考。分析結(jié)果表明：舒血寧注射液ADR臨床表現(xiàn)以全身性損害、皮膚、黏膜損害和呼吸系統(tǒng)損害為主，ADR最早發(fā)生于輸液1 min后，最晚發(fā)生于連續(xù)輸液第11天，從ADR發(fā)生時間具體分布來看，70%個案的ADR發(fā)生在1 h之內(nèi)，顯示其ADR以速發(fā)型過敏反應(yīng)為主。舒血寧注射液在臨床應(yīng)用中，超說明書用藥致ADR/ADE的比例不高，尚未發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生程度與過敏史、合并用藥有關(guān)聯(lián)，其ADR的發(fā)生不完全是藥品的問題，溶媒可能是一個重要的因素。
[關(guān)鍵詞] 舒血寧注射液;不良反應(yīng);溶媒
ADR(adverse drug reaction)報道分為群案報道和個案報道，群案報道主要來自某個醫(yī)院信息系統(tǒng)的回顧性病例分析和某個省份的ADR中心報告，報道的病例數(shù)相對較多，但缺少患者個人信息及其使用藥品的描述。個案報道則來自不同地區(qū)、不同醫(yī)院的單例或幾例的病例報告，患者個人信息及其使用藥品的描述較為詳細(xì)。二者從不同的層面反映藥物所引發(fā)的ADR特征，可以為臨床安全用藥提供參考。近幾年，關(guān)于舒血寧注射液ADR個案報道的文獻(xiàn)分析陸續(xù)發(fā)表，發(fā)表病例最多的1篇為32例[1]，最近發(fā)表的1篇為27例[2]。然而筆者通過檢索國內(nèi)多個數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)其例數(shù)應(yīng)不少于50例，說明之前的發(fā)表研究文獻(xiàn)檢索均不夠全面。筆者將檢索到的病例收集全文，采用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對個案文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取和頻數(shù)分析，以期尋找舒血寧ADR特征及其分布規(guī)律。
1 材料與方法
1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(中文庫)、萬方數(shù)據(jù)資源庫群、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和VIP醫(yī)藥資源信息系統(tǒng)。檢索時段為：建庫時間到2013-01-11。檢索策略優(yōu)先查全率，檢索式為：全文包含“舒血寧”and題名or關(guān)鍵詞or摘要包含“ADR”or “過敏”or “ADR”or“輸液”and不含“舒血寧片”，獲得文獻(xiàn)題錄。導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Note Express查重，并根據(jù)摘要篩選文獻(xiàn)，剔除非相關(guān)文獻(xiàn)，通過CNKI，VIP，萬方數(shù)據(jù)庫下載全文，根據(jù)全文篩選文獻(xiàn)，剔除非相關(guān)文獻(xiàn)。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 舒血寧注射液的ADR個案報道，內(nèi)容應(yīng)包括發(fā)生不良事件的患者基本信息、用藥信息和臨床表現(xiàn)等。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 安全性監(jiān)測研究或若干例ADR匯總分析;有效性臨床試驗(yàn)提到舒血寧注射液的ADR;舒血寧注射液的ADR文獻(xiàn)綜述;未報道不良事件表現(xiàn)的個案;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。
1.4 文獻(xiàn)信息提取與分析 本研究共納入37篇個案報道，共計50個案例，按照設(shè)計的ADR個案信息提取表，逐項填寫信息，提取項目包括文獻(xiàn)的題目、刊載的期刊名、報道者單位、文獻(xiàn)發(fā)表年份、性別、年齡、過敏史、原發(fā)病、ADR臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時間、溶媒、給藥途徑、劑量、滴速、合并用藥、藥品批號和發(fā)生ADR后患者接受的處理措施及預(yù)后，然后采用頻數(shù)分析的方法分析數(shù)據(jù)。
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)發(fā)表情況 年份和期刊：自2006年起，開始有舒血寧ADR的個案報道，之后每年都有報道，其中報道最多的年份為2010年，有14篇。2006―2012年，各年份發(fā)表數(shù)量為2，4，2，7，14，3，5篇，共計37篇。這些文獻(xiàn)分別發(fā)表于國內(nèi)33種期刊，其中《中國藥物警戒》3篇，《中國實(shí)用醫(yī)藥》、《山東醫(yī)藥》各2篇，其余均為1篇。
作者單位與地域：37篇文獻(xiàn)的作者來自國內(nèi)33 家醫(yī)院，其中三級醫(yī)院17家，二級醫(yī)院16家。發(fā)文量數(shù)據(jù)顯示，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院3篇，廣西玉林市第二人民醫(yī)院、解放軍第253醫(yī)院各2篇，其余均為1篇。作者所在地遍及17個省市，發(fā)文量最高的3個地區(qū)分別為吉林(5篇)、黑龍江(4篇)、陜西(4篇)。北方地區(qū)共發(fā)表32篇，而南方地區(qū)只有5篇。
2.2 性別與年齡 50例個案中有49例標(biāo)明了性別和年齡，其中男性24例，女性25例。年齡最大的85歲，最小的31歲，詳見表1。數(shù)據(jù)顯示舒血寧注射液發(fā)生ADR的男女比例相當(dāng)，51～60歲的患者ADR發(fā)生率最高。
2.3 過敏史 50例個案中，標(biāo)明有藥物過敏史者6例，其中4例為青霉素過敏、1例為炎琥寧注射液過敏、1例有藥物過敏史，但具體過敏藥物不詳。標(biāo)明無過敏史者25例，另有19例未標(biāo)明是否有過敏史。
2.4 原發(fā)病 舒血寧注射液藥品說明書的功能主治為：擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。本研究的50例個案全部標(biāo)明了原發(fā)病，60%(30/50)屬于以上適應(yīng)證范圍內(nèi)。由于部分患者患有多種疾病，合并計量分析結(jié)果顯示，50例患者的原發(fā)病共計29種，缺血性心腦血管疾病的構(gòu)成比為48.61%，仍為主要疾病，具體分布見表2。
2.5 給藥方式、劑量、溶媒和滴速 舒血寧注射液藥品說明書的用法用量中對靜脈滴注的一日劑量和溶媒有明確說明：每日20 mL，用5%葡糖糖注射液稀釋250 mL或500 mL后使用，或遵醫(yī)囑。本研究的50例個案中，靜脈滴注49例，靜脈推注1例;一次配藥的劑量大部分為20 mL，有32例，其余均小于20 mL;使用的溶媒70%(35/50)為5%葡糖糖250 mL，24%(12/50)為0.9%生理鹽水250 mL，另有6%(3/50)未注明所使用的溶媒;詳細(xì)記錄滴速的報告只有34%(17/50)，滴速大致為40～50滴/min。
2.6 合并用藥 50例個案中，標(biāo)明合并用藥的10例，標(biāo)明“無合并用藥”的3例，其他37例未注明。10例合并用藥的患者在滴注舒血寧注射液期間，均未同時使用其他注射劑，沒有混合用藥。但有聯(lián)合用藥，例如滴注舒血寧注射液前后，使用其他注射劑，或者口服其他藥物。合并用藥多為降糖、降壓、抗血小板、擴(kuò)冠等缺血性心腦血管疾病的常見藥，也有少許抗菌、抗病毒藥物。10例合并用藥患者所發(fā)生的ADR程度一般，并未發(fā)現(xiàn)合并用藥與ADR的發(fā)生程度有關(guān)聯(lián)。 2.7 ADR特征 50例個案中無死亡病例，但有10例嚴(yán)重不良反應(yīng)，7例過敏性休克，3例嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)。舒血寧注射液的ADR累及7個系統(tǒng)/器官的49種臨床表現(xiàn)，見表3，以全身性損害、皮膚、黏膜損害和呼吸系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn)。
2.8 ADR發(fā)生時間 50例個案中全部標(biāo)明了ADR發(fā)生距離開始用藥時間，其中最早發(fā)生于輸液1 min后，最晚發(fā)生于連續(xù)輸液第11天，既有速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，也有遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。從ADR發(fā)生時間具體分布來看，見表4，70%(35/50)個案的ADR發(fā)生在1 h之內(nèi)，顯示舒血寧注射液ADR以速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主。
2.9 藥品批號 舒血寧注射液50例個案中有32例標(biāo)明了藥品批號，涉及國內(nèi)9個廠家和1個國外的產(chǎn)品。其中神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司11例，黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司7例，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司4例，浙江天瑞藥業(yè)有限公司4例，海南通用三洋藥業(yè)有限公司1例，萬榮三九藥業(yè)有限公司公司1例，上海新先鋒藥業(yè)有限公司1例，石藥銀湖制藥有限公司1例，山西太原藥業(yè)有限公司1例，德國威瑪舒培博士藥廠1例。
2.10 發(fā)生ADR后患者接受的處理措施及預(yù)后 舒血寧注射液50例個案發(fā)生ADR之后都立即停止輸液，進(jìn)行抗過敏、抗休克等對癥治療，癥狀均得以緩解/消失，最短時間為10 min，最長時間為15 d。
3 討論
3.1 過敏史與ADR發(fā)生程度 舒血寧注射液50例個案計量數(shù)據(jù)顯示，10例嚴(yán)重ADR患者均為無過敏史者或未記錄是否有過敏史，6例藥物過敏史患者所發(fā)生的ADR程度一般，并未發(fā)現(xiàn)過敏史與ADR的發(fā)生程度有關(guān)聯(lián)。其中嚴(yán)重藥品ADR的評價，參照國家藥品ADR監(jiān)測中心發(fā)布的《常見嚴(yán)重藥品ADR技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》(監(jiān)測與評價綜201026號)，對嚴(yán)重藥物ADR進(jìn)行判定，余下同。
臨床研究多認(rèn)為，藥物及食物過敏史是影響其ADR發(fā)生最重要的因素。近年也有類似報道[3]，既往有過敏史者發(fā)生藥品ADR的機(jī)會增多。例如在過敏史陽性人群中，頭孢類藥物變態(tài)反應(yīng)和總ADR發(fā)生率比過敏史陰性者高14，10倍[4]。然而，也有報道認(rèn)為既往有過敏史的患者與無過敏史的患者對藥物ADR發(fā)生的情況沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異[5]。有研究發(fā)現(xiàn)許多有青霉素過敏史的患者對頭孢菌素類抗菌藥并不過敏[6]。可以認(rèn)為，既往過敏史并不一定會增加ADR的發(fā)生率。目前，尚無關(guān)于舒血寧注射液ADR發(fā)生與過敏史的關(guān)系的大樣本研究，尚不能確定過敏史對于ADR發(fā)生率的影響。另在本次研究中，文獻(xiàn)的計量分析結(jié)果顯示，發(fā)生嚴(yán)重ADR的患者都沒有過敏史或未記錄有無過敏史，而有過敏史的患者發(fā)生的都是一般ADR。未注明廠家的舒血寧注射液的個案信息分析也顯示同樣結(jié)果。后查閱其他廠家的舒血寧注射液的ADR個案報道，分析結(jié)果與上述一致。目前所有的舒血寧注射液ADR個案報道(共計37篇文獻(xiàn)，50個案例)的分析結(jié)果表明，ADR的發(fā)生程度與過敏史沒有關(guān)聯(lián)，故既往過敏史并不一定會加重ADR的發(fā)生程度。提示在使用舒血寧注射液時，患者無論有無過敏史，都有可能發(fā)生重度ADR，故所有的用藥患者，用藥期間都應(yīng)密切觀察。另既往過敏史(非銀杏葉制劑過敏)患者也可先做皮試，若皮試結(jié)果陰性，則能酌情用藥。
3.2 用藥情況與ADR/事件 最近的實(shí)驗(yàn)研究表明，舒血寧注射液具有對缺血心肌、受損肝臟再灌注以及缺血區(qū)腦組織的保護(hù)作用，可改善血管內(nèi)皮損傷、增加腦血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫活性等[7]。臨床主要用于缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。通過分析50例個案的舒血寧注射液的使用情況，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者都能夠按照藥品說明書規(guī)定的用法用量、適應(yīng)證或醫(yī)囑用藥，超說明書用藥致ADR事件的比例不高。
3.3 ADR特征與發(fā)生機(jī)制 舒血寧注射液的嚴(yán)重ADR表現(xiàn)主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。中輕度ADR主要以皮膚及其附件、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)損害和胃腸系統(tǒng)損害為主，具體臨床表現(xiàn)見表3。提示臨床醫(yī)護(hù)人員在發(fā)現(xiàn)以上癥狀時，應(yīng)考慮為舒血寧注射液的ADR/事件，及時采取相應(yīng)的措施。對發(fā)生ADR患者應(yīng)采取立即停藥，抗過敏、抗休克等對癥治療，幾乎所有的ADR都可以得到控制。通過分析ADR的臨床表現(xiàn)和發(fā)生時間，其ADR主要為I 型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和IV型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。I 型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)可能是銀杏葉注射液中含有較高的銀杏酚酸類成分有關(guān)，這些生物大分子基團(tuán)本身作為抗原或半抗原進(jìn)入機(jī)體刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，即抗原物質(zhì)進(jìn)入人體后迅速與體內(nèi)預(yù)存的相應(yīng)親細(xì)胞過敏抗體IgE相結(jié)合，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放出組織胺或類組織胺物質(zhì)，使多種臟器組織在極短時間內(nèi)產(chǎn)生一系列負(fù)反應(yīng)，包括小血管擴(kuò)張充血，滲透性增強(qiáng)，以呼吸系統(tǒng)損害多見，嚴(yán)重可致過敏性休克。IV型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是由于致敏淋巴細(xì)胞受抗原攻擊后產(chǎn)生淋巴因子，造成組織損傷，故多見過敏性皮炎。提示臨床使用中要對患者進(jìn)行全程監(jiān)測，特別是在靜滴1 h內(nèi)應(yīng)密切觀察患者情況。
3.4 嚴(yán)重ADR與溶媒 之前有多篇實(shí)驗(yàn)研究和臨床報道，舒血寧注射液容易和生理鹽水發(fā)生鹽析反應(yīng)，這可能是國內(nèi)舒血寧注射液的使用說明書注明溶媒為5%葡糖糖的主要原因。然而，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，以生理鹽水為溶媒，也較為普遍。并且有報道，舒血寧與葡萄糖配伍ADR發(fā)生率高，而與生理鹽水配伍則明顯降低，目前尚沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本次研究中的數(shù)據(jù)表明，舒血寧注射液嚴(yán)重ADR的發(fā)生與使用的溶媒5%葡糖糖有較大關(guān)聯(lián)。舒血寧注射液10例嚴(yán)重ADR個案中，使用的溶媒都是5%葡糖糖。另有相關(guān)文獻(xiàn)報道，聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn)使用葡萄糖注射液配液發(fā)生嚴(yán)重ADR較多，而用氯化鈉配液發(fā)生率較低[8]。舒血寧注射液嚴(yán)重ADR的發(fā)生與葡萄糖注射液的使用是否存在正相關(guān)系，5%葡糖糖作為舒血寧注射液的溶媒是否合理，有待進(jìn)一步研究。 另有一項實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，同一批號的中藥注射劑與不同廠家生產(chǎn)的輸液配伍后混合溶液的不溶性微粒數(shù)有較大差別，同一個批號的中藥注射劑與不同廠家生產(chǎn)的輸液后混合溶液中所含2 μm不溶性微粒數(shù)差別甚至最大達(dá)40倍[9]。同一成分的溶媒，由于廠家的不同，且不論質(zhì)量的優(yōu)劣，其pH、溶解度等存在一定范圍區(qū)值內(nèi)的區(qū)別，這些因素可導(dǎo)致同一個批號的中藥注射劑與不同廠家生產(chǎn)的同一成分的溶媒配伍后溶液質(zhì)量的不同，若配伍后不溶性微粒數(shù)較多，這些不溶性微?？稍斐删植垦芏氯凸┭蛔?， 并進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生水腫、靜脈炎、肉芽腫，從而引起過敏反應(yīng)和熱原反應(yīng)[10]?？梢哉J(rèn)為，有些ADR并不一定是中藥注射劑的問題，而是溶媒的因素。因此，建議臨床不良事件報告不僅要標(biāo)明中藥注射劑的生產(chǎn)廠家和批號，也要標(biāo)明溶媒的生產(chǎn)廠家和批號。
輸液微粒是輸液過程中進(jìn)入人體的非代謝顆粒雜質(zhì)，直徑多在1～15 μm，少數(shù)可在50～300 μm[11]。普通輸液器只能截留>10 μm的微粒，而人體毛細(xì)血管的直徑只有4～7 μm。大的微粒會引起血管栓塞，小的微粒進(jìn)入肺循環(huán)引起肉芽腫。關(guān)于如何減少溶液的不溶性顆粒，有研究表明采用精密輸液器輸注中藥注射劑可截留大量不溶性微粒，可以減少不溶性微粒進(jìn)入血液，進(jìn)而減低靜脈炎、過敏反應(yīng)等藥物ADR的發(fā)生[12]。建議廠家配備專用溶媒，或者靜脈滴注時使用精密輸液器，可以有效降低其ADR的發(fā)生率。
3.5 ADR/事件相關(guān)信息記錄的重要性 引起藥品不良事件的因素甚多，每個因素都有可能導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，有時并不一定是藥品的問題，而應(yīng)該考慮是否規(guī)范用藥。例如注射用藥操作環(huán)境、配置藥液的放置時間、連續(xù)使用其他注射劑前后是否沖管等。因此，全面、及時、詳細(xì)記錄ADR事件的相關(guān)信息，有利于準(zhǔn)確評判ADR事件，找出主要影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)部分個案報道中有部分重要信息的缺失和錯誤，如合并用藥、過敏史、滴速、藥品批號等，建議臨床醫(yī)護(hù)人員在發(fā)現(xiàn)ADR/ADE時，應(yīng)及時、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄各項相關(guān)信息。
3.6 局限性 本文的研究建立在為數(shù)不多的ADR個案的分析之上，代表性不強(qiáng)，不足以反映舒血寧注射液ADR/事件發(fā)生的全貌;個案來源于文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚;文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，部分信息缺失。然而，以上分析結(jié)果可以為舒血寧注射液安全性研究提供可能的線索。
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Adverse drug reactions case reports for parenterally administered
Shuxuening based on analysis of literature
AI Qing-hua1， WEI Xu2， XIE Yan-ming2* ， LIAO Xing2， WANG Zhi-fei2
(1.Post-doctoral Station， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China;
2. Institute of Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China)
[Abstract] Parenterally administered Shuxuening had made important contributions in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases since its use in 1995. Parenterally administered Shuxuening is widely used in clinical practice hence concern over its safety has gradually arisen. Based on published adverse drug reaction(ADR) case reports， this article analyzes cpatient characteristics and other data including： gender， age， history of allergies， primary disease， dose， treatment course， solvent， ADR occurrence and time scales. This will provide a clinical reference regarding ADRs to parenterally administered Shuxuening and influencing factors on their occurrence. Analysis showed that ADRs clinical symptoms include systemic damage， with damage to the skin， mucous membranes and respiratory system most common. ADRs occurred earliest after 1 minute of infusion， and after the 11th day at the latest. 70% cases of ADR occurred within 1 hour， therefore rapid occurrence is a primary clinical characteristic. The medication was largely used in accordance with the drug manual， and of the association of ADRs with allergies or different drug combination was not high. The occurrence of ADRs may not be entirely associated with the drug but the solvent used in its manufacture may be an important factor.
[Key words] parenterally administered Shuxuening; adverse drug reactions/adverse drug events; solvent
doi：10.4268/cjcmm20131847
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