試析阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放

　　阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)。盡管已上市的有多個(gè)ARBs，但對(duì)于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體)，還可能通過多種機(jī)制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。2010年4月28日，日本武田制藥公司(Takeda)完成了該藥物三期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)證明，本品具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點(diǎn)。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋制劑，口服后能漂浮于胃液之上,同時(shí)緩慢釋藥，從而延長(zhǎng)了藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關(guān)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對(duì)其體外溶出度等制劑質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。

　　1 材料

　　1.1 儀器

　　TDP型單沖壓片機(jī)( 上海天凡藥機(jī)制造廠);PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠);2RS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司);UV-2450紫外分光光度計(jì)(日本島津公司)

　　1.2 試藥

　　阿齊沙坦(浙江臺(tái)州保隆化工有限公司);羥丙甲纖維素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC，安徽山河藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司);碳酸氫鈉(湖北興銀河化學(xué)有限公司)。

　　2　方法和結(jié)果

　　2.1　制備工藝

　　將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩，按等量遞加法混勻，以80%乙醇溶液為粘合劑，采用30目篩制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，硬度控制在10-12 kg。

　　2.2　質(zhì)量評(píng)價(jià)

　　測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密稱取原藥適量，加0.1 mol·ml-1鹽酸，以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白，于200-400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，在240 nm處有最大吸收峰，且輔料無(wú)干擾，故選擇240 nm為紫外檢測(cè)波長(zhǎng)。

　　2.3　體外漂浮性能實(shí)驗(yàn)

　　采用中國(guó)藥典2010年版附錄XC第二法裝置，將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中，轉(zhuǎn)速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時(shí)間和持漂時(shí)間T。所制片劑均能在10 min內(nèi)迅速起漂，持漂時(shí)間與處方有關(guān)，詳見下文。

　　2.4　釋放度試驗(yàn)

　　2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品10.51 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)，在240 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以濃度C(µg·ml-1)為橫坐標(biāo)，以吸收度A為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

　　2.4.2 回收率 對(duì)照品溶液：精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取續(xù)濾液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

　　2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%，精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每個(gè)濃度3份，共9份，分別置100 ml量瓶中，按處方加入輔料，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

　　分別取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。計(jì)算回收率。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

　　2.4.4 精密度 取線性關(guān)系試驗(yàn)項(xiàng)下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長(zhǎng)處連續(xù)測(cè)定吸收度6次并記錄，試驗(yàn)結(jié)果見表1。

　　2.4.5 溶液穩(wěn)定性 取溶出度測(cè)定項(xiàng)下的溶液，分別于0、1、2、4、6小時(shí)按溶出度方法測(cè)定，考查溶液穩(wěn)定性，結(jié)果表明，本法線性、精密度、回收率及溶液穩(wěn)定性均良好。

　　2.4.6 測(cè)定方法 取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質(zhì)，溫度37℃。依法操作，定時(shí)取樣(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的相應(yīng)介質(zhì))，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品適量，用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A)，在240nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，分別計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放度。

　　2.5　不同因素對(duì)片劑體外釋放和漂浮性能的影響

　　2.5.1 HPMC規(guī)格的選擇 采用“2.1制備工藝”項(xiàng)下工藝制備片劑，分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對(duì)體外釋放度的影響，用量均為110 mg/片，結(jié)果見圖1。

　　圖1　HPMC不同規(guī)格的影響 (n=3)

　　結(jié)果表明隨著HPMC黏度增加，釋藥速度減慢，同時(shí)隨著黏度的增加，加漂浮性能略有增強(qiáng)，為提高緩釋和漂浮效果，選擇規(guī)格為K100M為骨架材料。

　　2.5.2　HPMC K100M用量的選擇 選擇規(guī)格為K100M為骨架材料，分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見圖2。

　　圖2　 HPMC K100M用量的影響 (n=3)

　　由以上結(jié)果可知，隨著HPMCK100M用量增加，釋藥速度減慢，且 3個(gè)用量間存在顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，當(dāng)K100M用量增為110mg/片時(shí)持漂時(shí)間約為7.5 h，綜合考慮制備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。

　　2.5.3 碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調(diào)節(jié)為150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(圖3)。

　　圖3　碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響(n=3)

　　結(jié)果表明，所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強(qiáng)，所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P>0.05)，150mg/片持漂時(shí)間T為5.3 h，這可能是因?yàn)樘妓釟溻c用量用量低時(shí)易耗竭的緣故。制備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。

　　2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調(diào)節(jié)為50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(見圖4)。

　　圖4　低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響(n=3)

　　結(jié)果表明，低取代羥丙基纖維素用量增大會(huì)導(dǎo)致釋藥速度加快，制備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。

　　2.5.5 片劑處方的確定

　　將上述處方按2.1所述壓片，體外漂浮性能測(cè)定表明，約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障，并保持片劑形狀，漂浮于液面。隨時(shí)間延長(zhǎng)片劑體積逐漸增加，但仍保持片形完整，持漂時(shí)間為7.2 h。

　　3 影響因素試驗(yàn)

　　采用鋁塑復(fù)合膜包裝，將自制樣品片直接放置于下述條件下：60 ℃(高溫);相對(duì)濕度92.5%(高濕);照度4500 lx(強(qiáng)光)。分別于0、5、10 d取樣，試驗(yàn)結(jié)果間表2。

　　表2 影響因素考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)

　　Tab2 Results of stability experiments of sample

　　光照、高溫(60℃)及高濕(92.5%)試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫(60℃)及高濕(92.5%)5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化，高溫10天有關(guān)物質(zhì)略有升高，光照試驗(yàn)各考察指標(biāo)均為明顯變化。因此為保證本品穩(wěn)定性，采用雙面鋁塑復(fù)合膜包裝。

　　4 討論

　　本實(shí)驗(yàn)中濕法制粒壓片，處方中使用的HPMC為親水性骨架材料，遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用，而碳酸氫鈉遇酸(胃液)能夠迅速反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳起到起漂作用，使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，對(duì)促進(jìn)片劑釋放起到了良好調(diào)節(jié)作用。本實(shí)驗(yàn)所選用了傳統(tǒng)工藝、成本較低，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

　　參考文獻(xiàn)

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　　[3] 楊訓(xùn), 胡連棟. 鹽酸環(huán)丙沙星胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放. 中國(guó)醫(yī)藥業(yè)雜志，2007，38(11):776-779