九·一八事變后，寧、粵合流。在1931年11月召開的國民黨第四次全國代表大會，當選為中央監(jiān)察委員會委員。

1932年，任(國民政府)財政委員會委員、西南軍政委員會委員(1932年-1935年)、(國民政府)中央政府駐滬辦事處常務(wù)委員。1932年4月，李宗仁任南寧綏靖公署主任，推行“自治、自衛(wèi)、自給”的三自政策，維持廣西的半獨立局面。

1935年4月，被國民政府授予陸軍一級上將軍銜。1935年11月，李宗仁繼續(xù)當選為國民黨五屆中央監(jiān)察委員會委員。1935年12月，任湘桂黔邊區(qū)剿匪總司令。

1936年，李宗仁任廣西綏靖公署主任，并發(fā)表《焦土抗戰(zhàn)論》，指出 “作有計劃的、節(jié)節(jié)抵抗的長期消耗戰(zhàn)……到敵人被誘深入我國廣大無邊原野時，我即實行堅壁清野，發(fā)動敵后區(qū)域游擊戰(zhàn)”。1936年6月，李宗仁、陳濟棠發(fā)動反蔣事變，成立抗日救國軍第一軍團，李宗仁任副總司令(總司令陳濟棠)，出兵湖南，要求北上抗日。1936年7月，桂系軍隊被蔣介石改編為第五路軍，李宗仁被任命為第五路軍總指揮。

1937年2月-1937年8月，任第五路軍總司令。1937年10月，被任命為第五戰(zhàn)區(qū)司令長官(1937年8月-1938年)，駐節(jié)徐州。

1938年1月，任軍事委員會委員。1938年2月至5月，指揮徐州會戰(zhàn)。其中3月至4月的臺兒莊戰(zhàn)役，取得殲滅日軍二萬余人的重大勝利。1938年2月，兼任安徽省政府主席(1938年2月-1938年9月)、保安司令。1938年5月，徐州失守后，率部入鄂，在桐柏山、大洪山創(chuàng)立游擊基地，堅持抗戰(zhàn)。1938年6月10日，率部參加武漢會戰(zhàn)。

1939年4月至5月參加隨棗會戰(zhàn)。

1941年1月至2月參加豫南會戰(zhàn)。

1943年9月調(diào)離第五戰(zhàn)區(qū)，升任國民政府軍事委員會委員長(蔣介石)漢中行營主任，負責(zé)指揮第一、第五、第十等三個戰(zhàn)區(qū)。

1945年5月在國民黨第六次全國代表大會上，繼續(xù)當選為中央監(jiān)察委員會委員。