治療真菌感染的外用藥原則
真菌通過(guò)皮膚的深層入侵，對(duì)人體造成危害，治療真菌感染不能遲緩。下面小編準(zhǔn)備了治療真菌感染的外用藥原則，希望對(duì)您有幫助！
治療真菌感染的外用藥原則
一、咪唑類(lèi)抗真菌藥
1、氟康唑
氟康唑是較早的三唑類(lèi)抗真菌藥，可口服也可靜脈滴注，每日用1次，兒童劑量可用6～12mg/kg/d，成人可用400～1200mg/kg/d，有時(shí)兒童可用到19mg/kg/d，成人用到1600mg/kg/d時(shí)仍可耐受。此藥可滲入組織，由腎排出，對(duì)除克柔念珠菌和光滑念珠菌外的其他念珠菌、隱球菌及毛孢子菌等均比較敏感，但對(duì)一些絲狀真菌如曲霉則不敏感。臨床曾有報(bào)告可引起肝臟的不良反應(yīng)，但在治療結(jié)束后即可恢復(fù)。在非中性粒細(xì)胞減少的免疫缺陷病人中用持續(xù)性插管常是誘發(fā)念珠菌菌血癥的誘因，故從預(yù)防著手，應(yīng)及早移除插管。
近來(lái)發(fā)現(xiàn)念珠菌的耐藥性日益多見(jiàn)，所謂耐藥性是指抗真菌藥的最低抑菌濃度(MIC)超過(guò)正常體內(nèi)所需的抗菌濃度。臨床研究包括：1)原來(lái)敏感的菌株變成不敏感;2)所感染菌株原本耐藥;3)新出現(xiàn)的耐藥菌株。一般僅從臨床治療失敗還不能說(shuō)明問(wèn)題，近有報(bào)告用氟康唑治療免疫缺陷的念珠菌菌血癥病人時(shí)，所用導(dǎo)管插管可影響其藥效而與原來(lái)的MIC關(guān)系不大，但實(shí)際是近10年來(lái)臨床應(yīng)用得最多的咪唑類(lèi)抗真菌藥中，氟康唑的耐藥性已不斷出現(xiàn)，而且在短程用氟康唑時(shí)較少發(fā)生耐藥，如在艾滋病病人多次應(yīng)用小劑量氟康唑治療口咽念珠菌時(shí)則很容易引起耐藥。另一類(lèi)則是對(duì)氟康唑有天然耐藥性的真菌，如光滑念珠菌及克柔念珠菌，對(duì)這類(lèi)菌常需要用較大劑量進(jìn)行治療才可收效。有人用NCCLS(美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)法)檢測(cè)氟康唑的MIC達(dá)64ug/ml時(shí)，如只用氟康唑400～600mg/d，則其療效即差，此時(shí)如與兩性
霉素B合并治療則可產(chǎn)生協(xié)同作用。
2、伊曲康唑
目前已有口服膠囊、口服溶液和靜脈注射3種劑型。兒童可用5～7mg/kg/d，成人可用400mg/kg/d。當(dāng)應(yīng)用更大劑量也可耐受，也可作為經(jīng)驗(yàn)治療兩性霉素B治療AFI一個(gè)療程后的替代藥，近來(lái)在我國(guó)上市的環(huán)糊精口服液可增加其生物利用度，對(duì)可口服者如艾滋病病人并發(fā)的口咽念珠菌病等非常適用。
口服伊曲康唑膠囊和羥丙基倍他環(huán)糊精口服液后1.5～4h可達(dá)血漿峰值;一般伊曲康唑高度結(jié)合血漿蛋白，經(jīng)過(guò)肝臟廣泛代謝后，經(jīng)尿液和膽汁排出體外;腎功能不全和血液透析不影響其代謝，因此無(wú)需調(diào)整劑量，但在預(yù)防性應(yīng)用時(shí)，必須監(jiān)控血漿藥物水平，保證血漿濃度為230～500mg/ml;而當(dāng)與西沙比利、息斯敏、特非那丁等合用時(shí)，因其共同競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的心律不齊，與甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)孢素等合用時(shí)，也可延長(zhǎng)其作用并有可能增加其毒性;由于伊曲康唑具有負(fù)性肌力作用，在長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)也可能誘發(fā)或加重充血性心力衰竭。最近歐洲進(jìn)行一開(kāi)放性多中心研究的結(jié)果表明，在治療侵襲性曲霉病時(shí)，靜脈輸入伊曲康唑后繼續(xù)口服伊曲康唑是安全、可靠而且有效的。因此，此藥可以作為治療曲霉病的二線(xiàn)藥物;對(duì)于血液腫瘤和骨髓移植的受體，伊曲康唑可用于預(yù)防治療侵襲性真菌感染。此外，對(duì)于抗生素治療無(wú)效的中性粒細(xì)胞低下的發(fā)熱性癌癥患者，經(jīng)隨機(jī)靜脈注射伊曲康唑后再予口服伊曲康唑口服液和靜脈滴注兩性霉素B作對(duì)照觀(guān)察，2組有效率分別為47%和38%，而且前一組的副反應(yīng)比較少些。
3、活力康唑(Voriconozole)
此藥又名UK109496，是從氟康唑衍生出來(lái)的新一代三唑類(lèi)抗真菌藥。近來(lái)已由FDA標(biāo)準(zhǔn)用于臨床，我國(guó)正在臨床試驗(yàn)中。SARS流行時(shí)，我國(guó)曾用于一些病人。此藥抗菌譜廣，體外試驗(yàn)證明：活力康唑?qū)δ钪榫?，包括?duì)氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌、新生隱球菌和毛孢子菌等均有良好的抑制活性;對(duì)一些霉菌，如曲霉、尖端賽多孢霉、鐮刀菌、皮炎芽生菌以及莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用，但是對(duì)于一些接合菌則無(wú)抑制活性。
此藥口服后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰值，在組織內(nèi)分布廣泛，甚至可通過(guò)血腦屏障分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng);其平均清除半衰期為6小時(shí)，生物利用度可達(dá)90%?；盍颠蚩稍诟闻K內(nèi)廣泛代謝80～90%的藥物并以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物而從尿液排出。此藥可抑制細(xì)胞色素P-450的CYP2C19,CYP2C9及CYP3A4等脫甲基酶異構(gòu)體而發(fā)揮抗真菌作用。在I期臨床研究中，有時(shí)可引起可逆性視覺(jué)障礙、光敏性紅斑，一般都與劑量有關(guān)，約有10%的病人可出現(xiàn)肝酶升高。
最近歐洲癌癥研究治療組的一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示：對(duì)侵襲性曲霉病，此藥甚至療效優(yōu)于兩性霉素B，患者存活率高，而且對(duì)不能耐受兩性霉素B或?qū)ζ渲|(zhì)制劑治療無(wú)效的AFI，此藥也可有效。當(dāng)此藥輸注后，其輸入相關(guān)性反應(yīng)和腎臟毒性反應(yīng)較少，肝毒性反應(yīng)與兩性霉素B脂質(zhì)體相似。一、咪唑類(lèi)抗真菌藥
4、其他第二代三唑類(lèi)抗真菌藥
?、賀ovuconazole：此藥原名BMS-207147，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟康唑及活力康唑相似，但其生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，抗菌譜廣而且可以口服，對(duì)念珠菌包括克柔念珠菌、熱帶念珠菌以及新生隱球菌、曲霉、尖端賽多孢霉、暗色真菌等均有良好的抑制作用，對(duì)鐮刀菌、接合菌等也有中度抑制作用，目前正在臨床研究中。
?、赑osaconazole：此藥原名SCH56502，是從伊曲康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上衍生出來(lái)，因其不溶于水，所以只有口服制劑，其抗菌譜廣，對(duì)曲霉、莢膜組織胞漿菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌等以及常見(jiàn)的酵母類(lèi)致病真菌如各類(lèi)念珠菌、新生隱球菌等都有較強(qiáng)的抗菌作用。其不良反應(yīng)也與其它唑類(lèi)抗真菌藥相似。
.二、作用在真菌胞壁的新抗真菌藥
1、卡泊芬凈(Caspofungin)
此藥商品名為Cancidas。其作用靶位在致病真菌的細(xì)胞壁，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療因不能耐受其它抗真菌藥或由于用其它抗真菌藥失敗的患者，尤其是AFI。這是一種棘白菌素類(lèi)藥，當(dāng)靜脈用藥后，其半衰期長(zhǎng)達(dá)10～12h，故可1天用藥1次。此藥對(duì)念珠菌及曲霉等均有良好的抗菌活性，對(duì)一些雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抗菌作用，但對(duì)新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌及毛孢子菌等無(wú)抗菌作用。動(dòng)物模型研究提示此藥與兩性霉素B及咪唑類(lèi)抗真菌藥有協(xié)同作用。對(duì)曲霉等感染有效。其與蛋白結(jié)合率為97%。在肝內(nèi)代謝，但對(duì)肝臟CYP450酶素?zé)o影響，也非該酶的作用底物，分布容積為9.7L，不易通過(guò)血腦屏障，給藥后約41%的藥由尿排出，其中原形藥約為1.4%，糞中排出約35%，其適應(yīng)證為：1)AFI經(jīng)其它抗真菌藥治療無(wú)效或不能耐受者;2)念珠菌口咽炎或食管炎。成人劑量第一日70mg，以后每日50mg靜滴。老年及腎功能減退者劑量不需調(diào)整，中度肝功能減退者首劑不減，維持量則應(yīng)減半。兒童患者暫不推薦使用。孕婦患者則應(yīng)要權(quán)衡利弊而定，哺乳期婦女患者用藥時(shí)應(yīng)暫停哺乳。不良反應(yīng)比兩性霉素B少，較常見(jiàn)的有寒顫、發(fā)熱、靜脈炎、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及皮疹、肝功能異常、血細(xì)胞減低等。靜滴時(shí)不可用糖水稀釋。透析不能清除本品。有時(shí)可與其它藥發(fā)生相互作用，應(yīng)注意。
2、米卡芬凈(micafungin)
本品是通過(guò)由真菌Celeophoma empodri改造而成一新的棘白菌素類(lèi)抗真菌藥。對(duì)念珠菌中的白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌有較好的抗菌活性，對(duì)曲霉在體外試驗(yàn)中也顯示抗菌活性較好，但與其它棘白菌素類(lèi)抗真菌藥相似，對(duì)新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和絲孢子菌等無(wú)明顯抗菌活性。現(xiàn)已在骨髓移植病人的真菌感染進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。當(dāng)靜脈滴注，尿中排出藥量<1%，多劑給藥后在體內(nèi)有一定積蓄，蓄積系數(shù)為
1.5。已經(jīng)證明對(duì)念珠菌及曲霉感染有一定療效。臨床試驗(yàn)中成人劑量為50～100mg1次靜滴，對(duì)曲霉感染可增至每日50～300mg?；颊吣褪苄院?，其最佳有效劑量還在探索中，此藥可單用或者與其它抗真菌藥聯(lián)合應(yīng)用。
3、安道芬凈(Anidulfungin)
其抗真菌作用及抗菌譜與卡泊芬凈相同，對(duì)部分念珠菌可有殺菌作用，但對(duì)近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌作用稍差，對(duì)新生隱球菌、毛孢子菌、申克孢子絲菌等無(wú)抗菌隱性。血半衰期31h，主要在體內(nèi)降解，尿中排出藥物少，成人首劑50mg，繼以每日25mg靜滴，或首劑70mg，繼以每日35mg靜滴。目前正在III期臨床試驗(yàn)中。此藥也可口服。
兩性霉素B于1958年批準(zhǔn)上市后迄今已近半個(gè)世紀(jì)，該藥幾乎對(duì)絕大部分真菌均有抗菌活性，對(duì)多數(shù)真菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.22～1mg/L;臨床治療深部真菌感染，療效確切，耐藥菌株少見(jiàn)。作用機(jī)制為藥物與敏感真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，真菌死亡。其半衰期長(zhǎng)(24h)，可1日1次給藥。缺點(diǎn)為必須靜脈給藥，組織穿透力弱，藥物不容易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液;毒性大，尤其腎毒性大，不良反應(yīng)多，如靜滴藥物后寒戰(zhàn)、高熱等即刻反應(yīng)，貧血，肝腎毒性，低血鉀等。為克服上述缺點(diǎn)，已先后試制并上市了三種含脂類(lèi)兩性霉素B制劑，即兩性霉素B含脂復(fù)合體(Abelcet，ABLC)、兩性霉素B硫酸膽甾醇酯(Amphotec，ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome，L-Am。三者的抗菌譜和抗菌作用與兩性霉素B常規(guī)制劑相同，但上述脂類(lèi)制劑在人體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞組織豐富的器官，如肝、脾和肺組織中，減少了在腎組織中的分布，因而減低了藥物引起的腎毒性，并在一定程度商減輕靜滴本品引起的發(fā)熱等即刻反應(yīng)，改善患者的耐受性，保證了此藥的療效。
三、兩性霉素B及其脂類(lèi)制劑
據(jù)少數(shù)患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：1)含脂類(lèi)兩性霉素制劑治療念珠菌等的有效率優(yōu)于曲霉病;2)脂類(lèi)制劑的劑量為常規(guī)制劑的3～5倍時(shí)，治療念珠菌菌血癥和隱球菌腦膜炎的療效與常規(guī)制劑相似;3)三種脂類(lèi)制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑，但療程中仍需要監(jiān)測(cè)肝腎功能。三者的其它不良反應(yīng)并不完全相同，Amphotec靜滴后引起的即刻反應(yīng)較多見(jiàn)，偶爾有患者對(duì)含脂類(lèi)制劑較常規(guī)制劑耐受性更差的報(bào)道。目前含脂兩性霉素B尚不作為一線(xiàn)藥物應(yīng)用，僅適用于對(duì)兩性霉素B常規(guī)制劑無(wú)效(已用常規(guī)制劑總量>0.5g)或不能耐受的患者。
四、脂質(zhì)體霉菌素
脂質(zhì)體霉菌素注射劑(Nystran)目前在III期臨床試驗(yàn)中。本品抗真菌作用與制菌霉素同，對(duì)新生隱球菌、念珠菌屬、曲霉屬、鐮刀菌、根霉菌、毛霉菌、毛孢子菌屬等均有良好作用。對(duì)某些耐兩性霉素B株亦有作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染中對(duì)播散性念珠菌病、肺曲霉病等有效，其體內(nèi)作用于較游離的制菌霉素強(qiáng)。正常人終半衰期為20分鐘。臨床試用于念珠菌菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率達(dá)60%，用于侵襲性曲霉粒減少發(fā)熱者均獲相當(dāng)療效。用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應(yīng)均較兩性霉素B少。發(fā)熱、發(fā)疹、肝功能異常少見(jiàn)。
五、總結(jié)
總之，隨著一些急性侵襲性真菌病的不斷增多。近年來(lái)對(duì)這些重癥真菌病患者的治療藥物也不斷出現(xiàn)，相信在不久將來(lái)，還會(huì)有更多治療這類(lèi)真菌病的藥物問(wèn)世。
真菌感染的主要分類(lèi)
一、淺表真菌病
感染僅僅局限于皮膚角質(zhì)層的最外層，極少甚至完全沒(méi)有組織反應(yīng)，感染毛發(fā)時(shí)也只累及毛發(fā)表面，很少損傷毛發(fā)。主要包括：花斑癬、掌黑癬和毛結(jié)節(jié)菌病。
二、皮膚真菌病
感染累及皮膚角質(zhì)層和皮膚附屬器，如毛發(fā)、甲板等，能廣泛破壞這些組織的結(jié)構(gòu)并伴有不同程度的宿主免疫反應(yīng);這類(lèi)真菌感染中最常見(jiàn)的是皮膚癬菌病，其他真菌引起的感染還包括皮膚念珠菌病等。
皮膚癬菌病根據(jù)不同的發(fā)病部位可以分為足癬俗稱(chēng)“腳氣”、手癬、體癬、股癬、甲癬以及頭癬等各類(lèi)癬病;在世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生，是最常見(jiàn)的真菌性疾病，發(fā)病率高。
三、皮下真菌病
感染皮膚、皮下組織，包括肌肉和結(jié)締組織，一般不會(huì)經(jīng)血液流向重要臟器播散;但有些感染可以由病灶向周?chē)M織緩慢擴(kuò)散蔓延，如足菌腫等;也有些則沿淋巴管擴(kuò)散，如孢子絲菌病、著色芽生菌病。免疫受損患者的皮下真菌具有潛在的播散全身的危險(xiǎn)。
四、系統(tǒng)性真菌病
除侵犯皮膚和皮下組織外，還累及組織和器官，甚至引起播散性感染，又稱(chēng)為侵襲性真菌感染。
近年來(lái)，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開(kāi)展，特別是AIDS的出現(xiàn)，條件致病性真菌引起的系統(tǒng)性真菌病日益增多，新的致病菌不斷出現(xiàn)，病情也日趨嚴(yán)重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病和馬內(nèi)菲青霉病等。
真菌感染的診斷檢查
1、詳詢(xún)有無(wú)外傷史及手術(shù)史，受傷時(shí)間、場(chǎng)所，受傷后的處理，發(fā)病時(shí)間、病情發(fā)展經(jīng)過(guò)，有無(wú)破傷風(fēng)預(yù)防接種史;對(duì)女性患者，應(yīng)詳詢(xún)分娩或流產(chǎn)史;如為新生兒，應(yīng)詢(xún)問(wèn)分娩史及臍帶處理的情況。有少數(shù)病例無(wú)損傷史，亦未見(jiàn)明顯的創(chuàng)口。
2、檢查受傷部位、創(chuàng)口情況，創(chuàng)口周?chē)∪庥袩o(wú)痙攣及抽動(dòng)，特別注意腹直肌是否強(qiáng)直。如創(chuàng)口有滲出物或脫落的組織塊，應(yīng)行細(xì)菌學(xué)檢查(包括涂片及厭氧菌培養(yǎng))和病理檢查。
3、觀(guān)察患者有無(wú)牙關(guān)緊閉、陣發(fā)性抽搐、痙笑、角弓反張，全身強(qiáng)直及陣發(fā)性痙攣，特別注意呼吸道是否通暢，有無(wú)喉頭痙攣。待患者安靜后，再檢查有無(wú)肺部并發(fā)癥，也可行必要的輔助檢查。
除頭癬和甲癬外，大多數(shù)真菌感染癥狀都較輕微，常用抗真菌霜?jiǎng)?草本霜 治療。很多療效較好的抗真菌霜?jiǎng)┛刹恍杼幏皆谒幍曩?gòu)買(mǎi)。一般不用抗真菌粉劑。抗真菌藥物的活性成分有咪康唑、克霉唑、益康唑和酮康唑等。
一般霜?jiǎng)┟刻焱糠髢纱?，治療持續(xù)到皮損消退后7～10天。如果霜?jiǎng)┩Ｓ锰?，感染并未消除，皮疹又?huì)復(fù)發(fā)。
抗真菌霜?jiǎng)┮谑褂脦滋旌蟛棚@效，其間可用皮質(zhì)類(lèi)固醇霜?jiǎng)┚徑怵W和疼痛。可用市售的低劑量氫化可的松霜?jiǎng)?，濃度更高的氫化可的松需要醫(yī)生處方。
嚴(yán)重的或頑固性感染，可用灰黃霉素治療幾個(gè)月，有時(shí)同時(shí)用抗真菌霜?jiǎng)?。口服灰黃霉素很有效，但可引起副作用，如頭痛、胃腸道功能紊亂、光敏、水腫和白細(xì)胞減少等。停用灰黃霉素后，感染可能復(fù)發(fā)。皮膚真菌感染也可用酮康唑治療。與灰黃霉素一樣，口服酮康唑也有嚴(yán)重的副作用，包括肝臟損害。
保持感染部位清潔、干燥有助于抑制真菌繁殖，促進(jìn)皮膚愈合。感染處應(yīng)經(jīng)常用肥皂和水清洗，擦干后撲撒滑石粉。避免使用含玉米粉的粉劑，因?yàn)樗艽龠M(jìn)真菌生長(zhǎng)。
如果真菌感染有滲液，可能并發(fā)了細(xì)菌感染。需要用抗生素治療。涂敷抗生素霜?jiǎng)┗蚩诜股?。稀釋醋酸鋁溶液或懷特菲爾德軟膏也可用來(lái)使?jié)B液的皮膚干燥。
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