注射用磷酸氟達拉濱說明書
注射用磷酸氟達拉濱用于治療B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)，患者在經至少一個療程含標準烷化劑類化療方案治療后或在治療期間，病情沒有改善或持續(xù)進展者。下面是學習啦小編整理的注射用磷酸氟達拉濱說明書，歡迎閱讀。
注射用磷酸氟達拉濱商品介紹
通用名：注射用磷酸氟達拉濱
生產廠家: 賽諾菲(北京)制藥有限公司
批準文號：國藥準字J20130014
藥品規(guī)格：50mg
藥品價格：￥2600元
注射用磷酸氟達拉濱說明書
【通用名】注射用磷酸氟達拉濱
【商品名】福達華
【英文名】Fludara
【漢語拼音】fudahua
【主要成分】磷酸氟達拉濱
【性狀】
本藥為白色凍干塊狀物，在水中易溶。
【適應癥】
磷酸氟達拉濱用于治療B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)，患者在經至少一個療程含標準烷化劑類化療方案治療后或在治療期間，病情沒有改善或持續(xù)進展者。
【用法用量】
磷酸氟達拉濱應在有豐富抗腫瘤治療經驗的醫(yī)生的監(jiān)督下使用。強烈推薦磷酸氟達拉濱只能用于靜脈注射。盡管還沒有靜脈旁注射引起嚴重局部不良反應的病例報導，但是必須避免靜脈周圍無目的地用藥。
推薦的劑量是25mg/m2磷酸氟達拉濱，每28天連續(xù)靜脈用藥5天，每個小瓶裝有2mL注射用水，每mL配制溶液中應含有25mg磷酸氟達拉濱。
抽取相應劑量(計算依據患者體表面積)于注射器內，如果是靜脈內快速推注，需再用10mL0.9%生理鹽水稀釋?；蛘撸槿〉阶⑸淦鲀鹊乃鑴┝恳部梢杂?00mL0.9%生理鹽水稀釋后滴注，滴注時間應為30分鐘左右。
治療持續(xù)的時間取決于治療的效果及對藥物的耐受性。對B細胞性慢性淋巴細胞白血病患者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得好治療效果(完全或部分緩解，通常需6個療程)后，方可停用。
腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30-70mL/分時劑量應減少達50%，且要嚴密檢測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。應禁用磷酸氟達拉濱治療。
【藥物過量】
高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統(tǒng)的毒性有關，表現(xiàn)為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的嚴重的血小板減少和粒細胞減少有關。還沒有已知的磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，過量的治療主要包括停用藥物和支持治療。
【禁忌】
禁用于對磷酸氟達拉濱及其所含其它成分過敏的患者，肌酐清除率小于30mL/分的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用。
【注意事項】
神經毒性：在急性白血病患者的劑量范圍研究中應用高劑量的磷酸氟達拉濱，發(fā)現(xiàn)高劑量磷酸氟達拉濱與嚴重的神經毒性作用相關，包括失明、昏迷和死亡。
靜脈內應用約4倍于CLL推薦治療劑量的磷酸氟達拉濱(96mg/m2/天，5-7天)后，36%的患者出現(xiàn)了嚴重的中樞神經系統(tǒng)毒性。而在應用CLL推薦治療劑量范圍內的磷酸氟達拉濱的患者中，嚴重的中樞神經系統(tǒng)癥狀(昏迷和焦慮不安)罕見或(精神混亂)少見。
應該嚴密觀察患者的神經系統(tǒng)不良反應的體征。雖然長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統(tǒng)的影響還不清楚。但是在一些相當長治療時間的研究中(使用時間長達26個療程)，患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。
健康狀況差：對于健康狀況差的患者，應更加謹慎地使用磷酸氟達拉濱，并且在治療前應認真權衡利弊。尤其是對那些嚴重骨髓功能障礙(血小板減少、貧血、和或粒細胞減少)、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。
肝功能不全：目前還沒有在肝功能不全的患者中應用磷酸氟達拉濱的資料。對于這一類患者，如果認為預計的獲益大于任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。
骨髓抑制：嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，在磷酸氟達拉濱治療的病例中已經有報導。在實體瘤患者的I期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細胞數(shù)目降到低的中位時間是13天(范圍是3-25天)，血小板是16天(范圍是2-32天)。
大多數(shù)患者的基礎造血功能有損傷，可能是基礎疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結果?？梢钥吹焦撬枰种频睦鄯e效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監(jiān)測。
磷酸氟達拉濱是一種有潛在的明顯的毒性副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監(jiān)測接受治療的患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性體征。定期監(jiān)測外周血細胞計數(shù)可以提示貧血、粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生。
血液制品的輸注：磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的全血后已經發(fā)現(xiàn)有與輸血相關的移植物抗宿主病(GVHD)的出現(xiàn)。有報告這種病的死亡率非常高。因此正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。
皮膚癌：有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，以前的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)。
腫瘤溶解綜合征：有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。因為磷酸氟達拉濱可以在治療的第1周就誘發(fā)這種綜合征發(fā)生，所以對這些綜合征的高危人群應及早做好預防措施。
自身免疫現(xiàn)象：有報告，不論以前有無自身免疫疾病的基礎或先前Coombs實驗的結果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，有時會出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現(xiàn)癥狀的反復。
接受磷酸氟達拉濱治療的患者應該嚴密監(jiān)測自身免疫性溶血性貧血的體征(與溶血和Coombs實驗陽性相關連的血紅蛋白的降低)。建議溶血的患者中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血(照射后，見上)和應用腎上腺皮質激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的常用方法。
腎功能減低：血漿中主要代謝產物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄對此化合物的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量(2F-ara-A的AUC)升高。對于腎功能不全的患者只有較少的臨床資料(肌酐清除率小于70mL/分)。
因此，如果懷疑有腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應該測定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70mL/分之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/分應禁用磷酸氟達拉濱治療。
避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療后的6個月以內必須采取避孕措施。
接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，應該避免接種活疫苗。
兒童用藥：磷酸氟達拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒有被確定。
老年患者用藥：磷酸氟達拉濱在老年人(>75歲)中使用的數(shù)據還很有限，因此對于這些患者使用磷酸氟達拉濱時應格外謹慎。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性或致畸的危險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和其代謝產物可以通過胎兒-胎盤屏障。
已經有1例在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱后，導致新生兒骨骼和心臟畸形的報導。應建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應該馬上通知其治療醫(yī)生。
哺乳：還不清楚磷酸氟達拉濱是否通過乳汁排泄。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱及其代謝產物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。
FDA妊娠分級：D級:有明確證據顯示，藥物對人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對有益(例如用該藥物來挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無效的嚴重疾病)。
【不良反應】
基于靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，常見的不良反應包括骨髓抑制(白細胞減少、血小板減少和貧血)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。
其它經常報告的不良反應是水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚紅斑。磷酸氟達拉濱治療的患者中有可能出現(xiàn)嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良反應的報導。
常報告的不良反應和與藥物明顯相關的不良反應已經按人體系統(tǒng)分類列出如下。這些不良反應的發(fā)生頻率(常見≥1%，不常見>0.1%但<1%)依據臨床試驗資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關系。罕見的不良反應(<0.1%)的發(fā)現(xiàn)主要來自上市后的經驗。
全身癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀常有報告。
血液和淋巴系統(tǒng)：在應用磷酸氟達拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學改變(白細胞減少、血小板減少和貧血)的報告。骨髓抑制可能是嚴重和有累積效應的。
磷酸氟達拉濱對減少T淋巴細胞數(shù)目長時間的影響可以導致機會感染危險性的增加，包括那些潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質病。 在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中少見有臨床顯著的自身免疫疾病表現(xiàn)。
代謝與營養(yǎng)異常：在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中有報告腫瘤溶解綜合征，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀。
水腫常有報告。
肝酶和胰腺相關酶的改變少見。
神經系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見，精神混亂少見，周圍神經病常見。
特殊感覺：常有報告視覺障礙。罕見病例中會出現(xiàn)視神經炎、視神經病變和失明。
呼吸系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療時，常見肺炎發(fā)生。伴有呼吸困難和咳嗽的肺對磷酸氟達拉濱高敏反應(肺浸潤、肺炎和肺間質纖維化)少見。
消化系統(tǒng)：胃腸異常，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸氟達拉濱治療的患者，主要是與血小板減少相關的消化道出血。
心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有心衰和心律失常發(fā)生的病例報導。
泌尿生殖系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有出血性膀胱炎的報告。
皮膚及其附屬物：在磷酸氟達拉濱治療中，皮膚紅斑常有報告。
在罕見的病例中，有Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)發(fā)生的報導。
【藥物相互作用】
在臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁(脫氧柯福霉素)治療難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)時，出現(xiàn)了高發(fā)的不可接受的致命性的肺毒性。因此，不推薦使用磷酸氟達拉濱時合用噴司他丁。
磷酸氟達拉濱的治療效果會被雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑所減弱。
【藥理作用】
磷酸氟達拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤(ara-A)，可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。
磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATp。
該代謝產物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。
2F-ara-ATp作用機理的某些方面還不清楚，估計主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病(CLL)的淋巴細胞用2F-ara-A處理后，出現(xiàn)廣泛的DNA片段化和細胞凋亡。
【毒理研究】
臨床前安全性資料：
在急性毒性研究中，2倍于治療劑量的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒癥狀或死亡。與其他細胞毒藥物預計的副作用一樣，主要影響骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺。
磷酸氟達拉濱連續(xù)給藥后的全身毒性研究也顯示毒性作用如預計的一樣，主要作用于快速增殖的組織。隨著應用劑量和應用時間的增加，組織形態(tài)改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。
動物胚胎毒性研究結果表明，磷酸氟達拉濱有致畸作用。與其他的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人的治療劑量之間只有很小的安全范圍，它們主要是干擾了胚胎分化的過程。磷酸氟達拉濱注射劑的治療使用與其對人體的致畸作用的相對危險有關。
磷酸氟達拉濱在姐妹染色體交換實驗中顯示可以引起DNA損傷，體外細胞遺傳學的檢測發(fā)現(xiàn)磷酸氟達拉濱可以引起染色體的異常;小鼠體內微核實驗顯示微核率增加。
但是在基因突變的檢測中卻是陰性的結果，雄性小鼠的致死實驗也是陰性結果。說明磷酸氟達拉濱的致突變作用主要在體細胞，而不是在胚芽細胞。
已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致癌作用。由于對于應用磷酸氟達拉濱注射劑可增加繼發(fā)第二腫瘤的危險性的推測可以用流行病學數(shù)據排除性的證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達拉濱致癌作用的動物實驗。
靜脈注射磷酸氟達拉濱的動物實驗結果表明，在注射部位沒有明顯的局部刺激反應。甚至在注射部位不當?shù)牟±校珈o脈旁、動脈內和肌肉內注射含7.5mg/mL磷酸氟達拉濱的水溶液，也沒有出現(xiàn)相應的局部刺激反應。
動物實驗中，不論口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱均出現(xiàn)類似的胃腸道改變，支持磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。
【藥代動力學】
氟達拉濱(2F-ara-A)血漿和尿液藥代動力學：目前已對靜脈快速推注、短時間輸注繼之連續(xù)靜脈滴注和口服磷酸氟達拉濱(2F-ara-AMp)后氟達拉濱(2F-ara-A)的藥代動力學進行了研究。
2F-ara-AMp是氟達拉濱(2F-ara-A)的水溶性前體藥物，在人體內可以被迅速和定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A。
給CLL患者單次劑量滴注2F-ara-AMpa25mg/m230分鐘，滴注結束時，2F-ara-A達到平均血漿高峰濃度3.5-3.7M。注射第5個劑量后，相應的2F-ara-A有中度的蓄積，平均血漿高峰濃度達到4.4-4.8M。
在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度以2為系數(shù)增長?？梢耘懦龜?shù)個治療周期后的2F-ara-A的蓄積。高峰后水平下降分3個時相。初始相半衰期約為5分鐘，中間相半衰期為1-2小時，終末相半衰期約為20小時。
2F-ara-A平均血漿總清除率(CL)是79mL/分/m2(2.2mL/分/kg)，平均分布容積是83L/m2(2.4L/kg)，個體間的數(shù)據差異很大。靜脈注射磷酸氟達拉濱后，2F-ara-A血漿濃度和血漿時間濃度曲線下面積(AUC)增加均與藥物劑量呈線性關系，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，與藥物劑量無關。
2F-ara-A主要靠腎臟排出，注射劑量的40-60%通過尿液排出。在用3H-2F-ara-AMp的動物藥物總出入量實驗中發(fā)現(xiàn)，從尿液中可以完全回收放射性標記物。腎功能不全的患者如果出現(xiàn)血漿總清除力下降，說明需要減少藥物的劑量。血漿蛋白的體外研究顯示2F-ara-A沒有顯著的蛋白結合傾向。
三磷酸氟達拉濱細胞內藥代動力學2F-ara-A能被主動轉運到白血病細胞內，在細胞內它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨后是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。2F-ara-ATp三磷酸鹽是細胞內主要的代謝產物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產物。
CLL患者白血病淋巴細胞中的2F-ara-ATp濃度達峰中位時間是4小時，中位峰濃度差異顯著，約為20M。白血病細胞內的2F-ara-ATp水平遠高于血漿中2F-ara-A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積。
白血病淋巴細胞體外培養(yǎng)實驗證明，細胞外的2F-ara-A接觸量(包括藥物的濃度和培養(yǎng)時間)與細胞內2F-ara-ATp的濃度呈線性關系。2F-ara-ATp從靶細胞排出的中位半衰期是15和23小時。
【用藥須知】
操作和銷毀：
磷酸氟達拉濱不應由懷孕的醫(yī)務人員操作。應遵守正確的操作和銷毀規(guī)程。應根據用于細胞毒藥品的指導原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄的物質可以通過焚化銷毀。
對于靜脈內使用制劑的特殊說明：
磷酸氟達拉濱應在無菌條件下加入滅菌注射用水制備。當加入2mL滅菌注射用水制備時，固體粉末應很快完全溶解。
每毫升終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱、25mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。終產品的pH值范圍為7.2-8.2。在臨床研究中，曾用100mL或125mL5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋該產品。
操作和制備磷酸氟達拉濱注射液時應小心。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以防止因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的藥物接觸。
如果該溶液接觸到皮膚或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。要避免因吸入引起的藥物接觸。
【貯藏】
玻璃瓶內的磷酸氟達拉濱凍干粉劑在低于30°C的環(huán)境中的有效期是3年。配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內使用。
磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心以保證配制溶液的無菌。室溫(高溫度30°C)存放。
【規(guī)格】50mg/瓶
【批準文號】國藥準字J20130014
【生產廠家】賽諾菲(北京)制藥有限公司
【臨床研究】
多中心臨床試驗研究表明，磷酸氟達拉濱對B細胞性慢性淋巴細胞白血病治療總有效率為60%，CAp方案治療總有效率為44%，前者緩解率明顯高于后者，完全緩解率磷酸氟達拉濱高于CAp方案。
磷酸氟達拉濱既可用于慢性淋巴細胞白血病，又能治療急性髓細胞白血病，并能用于干細胞移植病例。應用于急性髓細胞白血病，目前多用于復發(fā)、難治病例，并與阿糖胞苷及粒細胞集落刺激因子組成聯(lián)合方案，取得一定效果。
福達華的功效與作用福達華用于治療B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)，患者在經至少一個療程含標準烷化劑類化療方案治療后或在治療期間，病情沒有改善或持續(xù)進展者。
注射用磷酸氟達拉濱使用常見問題
福達華屬于細胞毒性藥物，是治療慢性淋巴細胞白血病的常用藥之一。福達華在臨床上的應用廣泛，不但治療效果顯著，且對人體的副作用少。雖然福達華的療效突出，但并不是所有人都適合使用的。那么，兒童可以用福達華嗎?
福達華對兒童的安全性尚未確立，因此兒童不宜使用福達華。由于兒童正處于生長發(fā)育的特殊時期，尤其是各種器官、免疫系統(tǒng)的發(fā)育還不健全，屬于低免疫人群。因此兒童用藥需要特別謹慎，專家表示，家長在給寶寶用藥時一定要提高安全用藥的意識。
福達華在臨床上適用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。福達華為白色凍干塊狀物。福達華為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤(ara-A)，可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。
福達華被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連接酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。
綜上所述，兒童是不可以使用福達華的。福達華在臨床上的應用廣泛，有顯著的治療效果，且對人體的副作用少，值得患者信賴。
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