小三陽(yáng)的治療方法(2)
1、IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素
有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：①治療前ALT水平較高;②HBV-DNA﹤2×108拷貝/ml(相當(dāng)于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母嬰傳播;⑥肝組織炎性壞死較重，纖維化程度輕;⑦對(duì)治療的依從性好;⑧無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治療12周或24周時(shí)，血清HBV-DNA不能檢出(Ⅱ)。其中治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素。
在研究結(jié)果表明，在PegIFNα-2a治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。
2、IFN治療的監(jiān)測(cè)和隨訪
治療前應(yīng)檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;③病毒學(xué)標(biāo)志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線(xiàn)狀態(tài)或水平;④對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)以排除妊娠。
治療過(guò)程中應(yīng)檢查：①血常規(guī)：開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢測(cè)1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢測(cè)1次，直到治療結(jié)束;②生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT和AST等，治療開(kāi)始后每月檢測(cè)1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1次;③病毒標(biāo)志物：治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;④其他：每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開(kāi)始IFN治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
3、IFN的不良反應(yīng)及其處理
?、倭鞲袠影Y候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。
②一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.75×109/L和(或)血小板﹤50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量;1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.5×109/L和(或)血小板﹤30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療(Ⅲ)。
?、劬癞惓＃嚎杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。
?、茏陨砻庖咝约膊。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
?、萜渌僖?jiàn)的不良反應(yīng)：包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN治療。
4、IFN治療的禁忌證
IFN治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。
IFN治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤1.0×109/L和(或)血小板計(jì)數(shù)﹤50×109/L ，總膽紅素﹥51μmol/L(特別是以間接膽紅素為主者)。
(四)核苷(酸)類(lèi)藥物治療
1、核苷(酸)類(lèi)藥物
目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷(酸)類(lèi)藥物有5種，我國(guó)已上市4種。
?、倮追蚨?lamivudine)：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。
拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類(lèi)似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%)。
?、诎⒌赂ｍf酯(adefovir dipivoxil)：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%;輕度肌酐升高者為3%。
阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。
?、鄱魈婵f(entecavir)：是一種強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制的核苷類(lèi)藥物，初治每日一片0.5mg。長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA抑制效果，且恩替卡韋耐藥率低，五年耐藥發(fā)生率約為1.2%。
?、芴姹确蚨?telbivudine)：亦能強(qiáng)效抑制病毒，其總體療效和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。
替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。
?、萏嬷Z福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)：替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。
2、核苷(酸)類(lèi)藥物治療的相關(guān)問(wèn)題
治療前相關(guān)指標(biāo)基線(xiàn)檢測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等;②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等。如條件允許，治療前后最好行肝組織病理學(xué)檢查。
治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：治療開(kāi)始后每個(gè)月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1～3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3～6個(gè)月檢測(cè)1次;③根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等指標(biāo)。
3、預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療
有研究結(jié)果表明，除基線(xiàn)因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。國(guó)外據(jù)此提出了核苷(酸)類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎的路線(xiàn)圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。
(五)其它治療
1、免疫調(diào)節(jié)治療
2、中藥及中藥制劑治療：保肝治療對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果。
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